השפעות קרדיו-וסקולריות של תרופות ממריצות ולא ממריצות לילדים ומתבגרים עם הפרעת קשב

Cardiovascular Effects of Stimulant and Non-Stimulant Medication for Children and Adolescents with ADHD: A Systematic Review and Meta-Analysis of Trials of Methylphenidate, Amphetamines and Atomoxetine.

שמות החוקרים: Hennissen L, Bakker MJ, Banaschewski T, Carucci S, Coghill D, Danckaerts M, Dittmann RW, Hollis C, Kovshoff H, McCarthy S, Nagy P, Sonuga-Barke E, Wong IC, Zuddas A, Rosenthal E, Buitelaar JK, ADDUCE consortium.

CNS Drugs. 2017 Mar;31(3):199-215. doi: 10.1007/s40263-017-0410-7.

תקציר המאמר במקור

השפעות קרדיו-וסקולריות של תרופות ממריצות ולא ממריצות לילדים ומתבגרים עם הפרעת קשב: סקירה סיסטמית ומטה-אנליזה של ניסויים במתילפנידאט, אמפטמינים, ואטומוקסטין

רקע

ילדים ומתבגרים רבים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD – Attention Deficit and Hyperactivity Disorder) מטופלים בתרופות ממריצות ("סטימולנטים") ותרופות לא ממריצות ("נון-סטימולנטים"). תרופות ל-ADHD עשויות להיות מקושרות להשפעות קרדיו-וסקולריות. חשוב לברר האם ההשפעה על הממוצע בקבוצה זו מתורגמת לשינוי משמעותי קלינית במטופלים מסוימים, ו/או לעליה בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים חמורים כגון שבץ או מוות פתאומי.

מטרות

כדי להעריך את ההשפעות הקרדיו-וסקולריות האפשריות של טיפולים אלו, ערכנו סקירה סיסטמית ומטה-אנליזה של השפעות מתילפנידאט (MPH – methylphenidate), אמפטמינים (AMP – amphetamines), ואטומוקסטין (ATX – atomoxetine) על לחץ דם (ל"ד) סיסטולי ודיאסטולי וקצב לב בילדים ובמתבגרים עם ADHD.

שיטות

ערכנו חיפושים סיסטמיים במאגרי נתונים אלקטרוניים (PsychINFO, EMBASE, Medline) כדי לאתר מחקרים שפורסמו בעבר וכללו נבדקים אשר: (1) אובחנו כסובלים מ-ADHD, והיו בגילאי 0-18 שנים; (2) טופלו ב-MPH, ב-AMP או ב-ATX; ו-(3) ערכי ל"ד סיסטולי ודיאסטולי וקצב לב נמדדו בתחילת המחקר (לפני טיפול) ובסופו (אחרי טיפול). נכללו מחקרים שתוכננו כ-open label (ללא סמיות) ומחקרים כפולי-סמיות עם רנדומיזציה, ללא סינון לפי משך המחקר.

הניתוח הסטטיסטי כלל חישוב הפרשים בין הערכים לפני ואחרי טיפול עבור כל הפרמטרים הקרדיו-וסקולריים, חלקי סטיית התקן במדגם. כמו כן, הערכנו את אחוז המקרים בהם הייתה עליה משמעותית קלינית בל"ד או בקצב לב, או תיעוד של הפרעת קצב.

תוצאות

18 מחקרים קליניים ענו על הקריטריונים להכללה (10 עבור MPH, 5 עבור AMP, ו-7 עבור ATX), עם נתונים מ-5837 נבדקים (80.7% בנים) ומשך ממוצע של 28.7 שבועות (הטווח נע בין 4-96 שבועות).

כל שלוש התרופות שויכו עם עליה קטנה, אך מובהקת סטטיסטית, בל"ד סיסטולי לאחר הטיפול.

  • MPH: standard mean difference [SMD] 0.25, 95% confidence interval [CI] 0.08-0.42, p<0.01;
  • AMP: SMD 0.09, 95% CI 0.03-0.15, p<0.01;
  • ATX: SMD 0.16, 95% CI 0.04-0.27, p=0.01.

MPH לא השפיע על ל"ד דיאסטולי או על קצב הלב.

טיפול ב-AMP נמצא קשור בעליה קטנה אך מובהקת סטטיסטית בל"ד דיאסטולי (SMD 0.16, 95% CI 0.03-0.29, p=0.02) וטיפול ב-ATX גם נמצא כמעלה במעט ל"ד דיאסטולי (SMD 0.22, 95% CI 0.10-0.34, p<0.01).

AMP ו-ATX נמצאו קשורים בעליה קטנה עד בינונית בקצב הלב.

  • AMP: SMD 0.37, 95% CI 0.13-0.60, p<0.01.
  • ATX: SMD 0.43, 95% CI 0.26-0.60, p<0.01.

ההשוואה הישירה בין שלוש התרופות לא מצאה הבדלים מובהקים.

ניתוחי סנסיטיביות הראו כי מחקרים על AMP שנמשכו מתחת ל-18 שבועות דיווחו על שינוי גדול יותר בל"ד דיאסטולי בהשוואה למחקרים שנמשכו זמן רב יותר (F(1) = 19.55, p = 0.05). כמו כן, מחקרים על MPH שפורסמו לפני שנת 2007 דיווחו על שינוי גדול יותר בל"ד סיסטולי לעומת מחקרים שפורסמו לאחר שנת 2007 (F(1) = 5.346, p = 0.05).

הגורמים הבאים לא נמצאו כמשפיעים כלל: סוג התרופה, מינון, גודל מדגם, גיל, מין, סוג ה-ADHD, תחלואה נלווית, ושיעור העזיבה מהמחקר.

מתוך הנבדקים שקיבלו טיפול תרופתי, 737 (12.6%) דיווחו על השפעות קרדיו-וסקולריות אחרות. 2% מתוך המטופלים הפסיקו את הטיפול התרופתי עקב השפעות קרדיו-וסקולריות כלשהן.

עם זאת, ברוב המטופלים, ההשפעות הקרדיו-וסקולריות חלפו באופן ספונטני, או שמינון התרופות שונה, או שהתופעות הוגדרו כחסרות חשיבות קלינית.

לא היו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין הטיפולים התרופתיים בחומרת התופעות הקרדיו-וסקולריות.

מסקנות

הבדלים מובהקים סטטיסטית של עליה בל"ד סיסטולי, ל"ד דיאסטולי וקצב לב שויכו עם טיפול ב-AMP וטיפול ב-ATX בילדים ובמתבגרים עם ADHD, כאשר טיפול ב-MPH השפיע באופן מובהק רק על ל"ד סיסטולי באותם המטופלים.

העליות הללו עלולות להיות בעלות חשיבות קלינית במיעוט קטן מתוך הנבדקים, שחוו עליות גדולות יותר במדדים.

מאחר ול"ד ודופק מוגברים נחשבים באופן כללי כגורמי סיכון לתחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית במהלך החיים הבוגרים, מטופלים פדיאטריים שנוטלים תרופות ל-ADHD צריכים להיות במעקב צמוד וקבוע מבחינת דופק ולחץ דם.